我們總是看到報(bào)道說(shuō)藥物研發(fā)需要經(jīng)歷一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，即候選藥研發(fā)→臨床前研究→臨床試驗(yàn)（Ⅰ～Ⅲ期）→新藥申請(qǐng)、批準(zhǔn)上市和上市后監(jiān)測(cè)（Ⅳ期臨床試驗(yàn)），不禁會(huì)疑惑，這每一步都具體做些什么？又要花費(fèi)多久的時(shí)間？別急，接下來(lái)帶你了解這四個(gè)階段都在做什么事兒。 

候選藥研發(fā)（發(fā)現(xiàn)新藥）

1、疾病確定、靶標(biāo)確定 

要研發(fā)一個(gè)藥物，先要確定它要治療哪一種疾病，這種疾病的發(fā)病機(jī)制又是什么，然后根據(jù)疾病的發(fā)病機(jī)制去確定藥物作用靶點(diǎn)。直白點(diǎn)說(shuō)就是打仗得先知道往哪兒打，目標(biāo)在哪里。比如此次2019冠狀病毒病，要抑制病毒就要先弄清楚病毒在體內(nèi)侵入細(xì)胞、復(fù)制和釋放的機(jī)制，這些過(guò)程中的信號(hào)分子、酶結(jié)合位點(diǎn)都可以作為靶點(diǎn)，研究人員需要確定哪個(gè)作用點(diǎn)是更有效的，然后繼續(xù)下一步研究。

2、發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物 

前面確定了藥物作用的靶點(diǎn)，接下來(lái)就要找到一個(gè)對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)有作用的化合物。這個(gè)先導(dǎo)化合物可能來(lái)自天然產(chǎn)物，研究人員對(duì)動(dòng)物、植物和海洋生物中的天然活性物質(zhì)進(jìn)行挖掘；也可能來(lái)自對(duì)已知藥物的改進(jìn)。這一步通常會(huì)用到高通量篩選、計(jì)算機(jī)模擬篩選、合理設(shè)計(jì)等方法，通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究哪些化合物具有藥用開(kāi)發(fā)價(jià)值。

3、優(yōu)化先導(dǎo)化合物 

只是找到先導(dǎo)化合物還不算完成這一階段，我們得知道這個(gè)“武器”是否能滿(mǎn)足基本需求。研究人員需要分析先導(dǎo)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與療效之間的關(guān)系，對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，讓它能更有效地發(fā)揮作用。得到的一個(gè)優(yōu)化合物，也就是我們的“候選藥物（candidate）”。 

通過(guò)一階段，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)室里研發(fā)出的“武器”具備治療疾病的作用，但是這個(gè)“武器”是否對(duì)人體有效？對(duì)我們?nèi)梭w是否有傷害？以什么樣的工藝制造才能批量化生產(chǎn)？這就需要第二階段——臨床前研究。

臨床前研究

1、化學(xué)合成 

在之前的步驟中，研發(fā)部門(mén)設(shè)計(jì)出一條合成路徑來(lái)得到優(yōu)化合物，但是我們需要足夠多量的化合物才能滿(mǎn)足后續(xù)的研究和臨床試驗(yàn)，這就需要工藝部門(mén)了。工藝部門(mén)會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)出藥物合成路線(xiàn)、不斷調(diào)整工藝來(lái)滿(mǎn)足研究需求。這也是我們常說(shuō)的藥物制備工藝。畢竟“武器”也不能粗制濫造，得不斷改進(jìn)、完善，得到一條合格的生產(chǎn)線(xiàn)。

2、藥代動(dòng)力學(xué) 

生產(chǎn)出“武器”，還得了解怎么用它才能充分發(fā)揮作用。研究人員可以通過(guò)動(dòng)物模型了解藥物在體內(nèi)的吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過(guò)程，這就是經(jīng)常被提到的藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。藥代動(dòng)力學(xué)的研究數(shù)據(jù)可以指導(dǎo)我們制定初步的給藥方案。藥物是經(jīng)口服吸收好還是靜脈注射吸收好？要是治療鼻炎，是不是經(jīng)鼻吸入方式會(huì)更好，其他給藥方式能不能讓藥物分布到鼻部？一日給藥多少次？藥物代謝快，是不是要增加給藥頻率？藥物排泄是不是經(jīng)由腎臟，腎功能不全的患者使用時(shí)要不要減量？等等這些問(wèn)題都要看藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果。

3、藥物安全性 

我們知道了“武器”怎么合成、怎么用，那么它除了治療目標(biāo)疾病外，還會(huì)不會(huì)對(duì)機(jī)體其他部位產(chǎn)生作用，這就要進(jìn)行安全性研究。比如，如果新藥有止咳作用，那它對(duì)整個(gè)呼吸系統(tǒng)和肺部會(huì)不會(huì)有副作用？所以我們還需要評(píng)估藥物在療效以外可能產(chǎn)生的作用，尤其是對(duì)心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、臟器等重要部位的影響。

4、藥物毒理學(xué)研究 

藥物長(zhǎng)期服用會(huì)有毒性嗎？癌癥藥物會(huì)導(dǎo)致其他惡性腫瘤嗎？這些慢性毒性、致癌性、生殖毒性等藥物毒理學(xué)研究是必不可少的。畢竟傷敵一千、自損八百的做法不大明智，沒(méi)有到萬(wàn)不得已的地步，在藥研發(fā)階段要盡量避免將毒性反應(yīng)嚴(yán)重的藥物納入進(jìn)一步的研究計(jì)劃。

5、處方研究、制劑開(kāi)發(fā) 

在一階段我們研究出一個(gè)有用的“武器”，在第二階段的前面部分，我們知道怎么合成、安全地使用讓“武器”發(fā)揮大作用，后的制劑部門(mén)就要根據(jù)這些結(jié)論來(lái)研究出終的“武器”——真正可以上市使用的新藥。研究人員在這一步需要綜合考慮各方面因素。比如，有的藥口服吸收不好，就要考慮做成注射劑；有的藥目標(biāo)人群是兒童，可不可以通過(guò)添加甜味劑、改變顏色等方式讓兒童易服；有的藥需要持續(xù)平穩(wěn)地釋放藥物，就要考慮做成緩釋制劑。終確定的新藥生產(chǎn)工藝，一旦通過(guò)有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)，就不能擅自做修改，任何小小的改進(jìn)都要重新申報(bào)審批。

臨床試驗(yàn)（Ⅰ～Ⅲ期）

理論和實(shí)踐是兩回事兒，無(wú)論是多么嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)理論和藥物治療模型都可能無(wú)法在現(xiàn)實(shí)中完全實(shí)現(xiàn)。對(duì)細(xì)胞和動(dòng)物等模型有效，也不能代表對(duì)人體治療有效。經(jīng)過(guò)前面兩個(gè)階段優(yōu)勝劣汰得到的新藥都要經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)的檢驗(yàn)，完整的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)通常需要至少5年的時(shí)間。 

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是招募健康志愿者（20～100人），給予不同劑量的新藥，觀(guān)察人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)。Ⅰ期臨床試驗(yàn)通常需要幾個(gè)月或一年的時(shí)間，這個(gè)時(shí)間要根據(jù)新藥的品種來(lái)看。比如有些抗腫瘤的新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)要求用患者而不是健康人，所以病例可能不太好找就無(wú)法進(jìn)行試驗(yàn)；有的新藥品種幾個(gè)月就可以完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)。