連續(xù)制造（CM）是由兩個(gè)或多個(gè)單元操作組成的一個(gè)集成過(guò)程。在這一過(guò)程中，原料連續(xù)地送入系統(tǒng)并進(jìn)行轉(zhuǎn)變，加工好的產(chǎn)品連續(xù)不斷地從系統(tǒng)中拿出來(lái)。采用連續(xù)生產(chǎn)平臺(tái)制造仿制藥的好處包括：降低藥品生產(chǎn)成本、消除批次間的差異、具有足夠的靈活性而便于生產(chǎn)調(diào)控、在確保產(chǎn)品質(zhì)量的前提下更有效地響應(yīng)市場(chǎng)需求。

藥企需建立長(zhǎng)期的能力和機(jī)制才能從成本效益、可靠性和可擴(kuò)展的運(yùn)營(yíng)中獲益。連續(xù)制造作為提高產(chǎn)品質(zhì)量的一種手段，盡管得到了藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和技術(shù)供應(yīng)商的認(rèn)可，但在仿制藥行業(yè)中的采用速度還是比較緩慢。仿制藥在美國(guó)的處方藥中占90%以上，因此，連續(xù)制造方式能否在仿制藥行業(yè)得到采用就成了整個(gè)制藥行業(yè)的關(guān)鍵。

FDA的行業(yè)指南草案《連續(xù)生產(chǎn)的質(zhì)量考量》為行業(yè)提供了一個(gè)初步框架文件。本文討論了仿制藥生產(chǎn)商采用連續(xù)制造方式的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)策略。連續(xù)制造的優(yōu)勢(shì)

FDA認(rèn)為CM是當(dāng)今實(shí)現(xiàn)制藥行業(yè)現(xiàn)代化的重要的工具之一。目前，至少有五種藥品已獲批準(zhǔn)使用CM生產(chǎn)，另外，還有20多家藥企正在和FDA合作獲得他們的CM流程批準(zhǔn)。FDA已經(jīng)為2019財(cái)年預(yù)算了5800萬(wàn)美元經(jīng)費(fèi)用于加快相關(guān)法規(guī)的建立和CM技術(shù)路線的開(kāi)發(fā)。FDA正在建立明確的路徑，以打消仿制藥制造商使用連續(xù)制造的顧慮。

如今，制藥的成本約占銷售額的27%，據(jù)估計(jì)，CM可將這些成本降低50%。FDA的C-SOPs指導(dǎo)文件明確了一些連續(xù)制造的要點(diǎn)：在ICH規(guī)則下統(tǒng)一技術(shù)術(shù)語(yǔ)。目前的三階段現(xiàn)生命周期工藝驗(yàn)證也適合CM工藝，仿制藥藥品但是也需要一些相關(guān)的重視。仿制藥企業(yè)需要不斷地采取措施保持藥品價(jià)格低，有效的實(shí)現(xiàn)變更管理也是仿制藥企業(yè)成功的一部分。

這些變化可能與工藝優(yōu)化有關(guān)以提高工藝效率，比如，提高初始驗(yàn)證的壓片速度。使用CM工藝可以降低優(yōu)化成本，通過(guò)閉環(huán)操作，CM也可以降低能源和公用工程成本，減少單次轉(zhuǎn)換和相關(guān)的清潔時(shí)間。實(shí)施連續(xù)制造所面臨的挑戰(zhàn)之一是，連續(xù)工藝的開(kāi)發(fā)成本要比傳統(tǒng)批制造工藝高，因?yàn)橐M(jìn)行更廣泛的連續(xù)制造試驗(yàn)。

因?yàn)檫B續(xù)工藝和間隙工藝很大的差異，需要改變傳統(tǒng)工藝的開(kāi)發(fā)思路和方式，建立連續(xù)制造工藝開(kāi)發(fā)思路和方法。通過(guò)更好的規(guī)范控制和強(qiáng)化的材料表征，可以將此類變化對(duì)工藝的影響降至低。此外，對(duì)于采用連續(xù)制造技術(shù)的工藝而言，由于小變異性和工藝連續(xù)性，從而節(jié)省工藝放大的研究成本和時(shí)間。FDA更新批準(zhǔn)后變更管理?xiàng)l例（如ICH Q128）更適用于連續(xù)制造過(guò)程，因?yàn)椤百|(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）開(kāi)發(fā)過(guò)程很好地建立了設(shè)計(jì)空間和過(guò)程變量。監(jiān)管注意事項(xiàng)

缺乏采用連續(xù)制造的監(jiān)管框架是另一個(gè)挑戰(zhàn)。仿制藥產(chǎn)品是為多個(gè)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)的，提交的監(jiān)管要求在全球各地有所不同。這使得制藥機(jī)構(gòu)很難對(duì)已批準(zhǔn)的程序進(jìn)行任何重大更改，因?yàn)樵诋?dāng)今競(jìng)爭(zhēng)激烈的環(huán)境中，批準(zhǔn)過(guò)程的任何延遲都會(huì)對(duì)市場(chǎng)份額產(chǎn)生不利影響。目前，仿制藥行業(yè)對(duì)接受非美國(guó)市場(chǎng)上的非傳統(tǒng)方法缺乏信心。值得慶幸的是FDA新興技術(shù)團(tuán)隊(duì)提出諸多建議加快了連續(xù)制造應(yīng)用速度，預(yù)計(jì)將有更多的監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)效仿。

除了訓(xùn)練有素的CM技術(shù)的評(píng)審員外，還需要改變政策。目前FDA已經(jīng)確定了這些要求，各機(jī)構(gòu)正朝著支持采用連續(xù)制造技術(shù)的方向發(fā)展，因?yàn)檫@直接有助于提高藥品供應(yīng)可靠性和藥品質(zhì)量。有關(guān)組織應(yīng)利用這一機(jī)會(huì)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，廣泛地建立對(duì)CM技術(shù)開(kāi)發(fā)的信心。同樣，無(wú)論工藝技術(shù)如何，目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況和關(guān)鍵質(zhì)量屬性在監(jiān)管評(píng)估中保持不變，而連續(xù)制造作為平臺(tái)制造技術(shù)，能夠產(chǎn)生高度一致性的結(jié)果。實(shí)施過(guò)程中的挑戰(zhàn)

仿制藥制造商與少數(shù)能提供連續(xù)制造技術(shù)的供應(yīng)商一起合作開(kāi)發(fā)連續(xù)制造流程，其中包括設(shè)備維護(hù)、零部件更換等。連續(xù)制造投資的大的部分是連續(xù)制造設(shè)備，因?yàn)檫B續(xù)制造技術(shù)還包括過(guò)程分析技術(shù)（PAT）、過(guò)程建模和自動(dòng)化軟件。設(shè)備的維護(hù)費(fèi)用占比并不重要。

PAT和多變量數(shù)據(jù)分析是連續(xù)制造技術(shù)的關(guān)鍵組成部分，因此，開(kāi)發(fā)優(yōu)化的連續(xù)制造流程非常重要。連續(xù)制造技術(shù)消除了傳統(tǒng)間隙制造過(guò)程容易出現(xiàn)的潛在環(huán)節(jié)隔離問(wèn)題。另外，連續(xù)制造設(shè)備非常小的占地面積和小故障率帶來(lái)的成本節(jié)省可以抵消連續(xù)制造設(shè)備投資成本的增加部分。實(shí)施過(guò)程中的大挑戰(zhàn)是行業(yè)連續(xù)制造專業(yè)知識(shí)的缺乏。有效實(shí)施連續(xù)制造需要一套專門(mén)的技能，包括連續(xù)制藥、連續(xù)工程化以及變量統(tǒng)計(jì)方面的專業(yè)知識(shí)。

缺乏新技術(shù)能力和創(chuàng)新方面的培訓(xùn)，仿制藥藥企實(shí)施連續(xù)制造制的過(guò)程會(huì)放緩。不過(guò)，仿制藥行業(yè)目前正在應(yīng)用新的統(tǒng)計(jì)工具和建模技術(shù)，而PAT在該行業(yè)也變得越來(lái)越普遍。隨著設(shè)備供應(yīng)商提供的連續(xù)制造特定車(chē)間，專業(yè)知識(shí)和知識(shí)庫(kù)繼續(xù)呈指數(shù)增長(zhǎng)，這些進(jìn)展將會(huì)緩解連續(xù)制造技術(shù)資源的短缺。

品牌藥正在改變

CM所具有的 工藝穩(wěn)定性（小波動(dòng)量）成了吸引品牌藥采用連續(xù)制造的重要原因。由于主要仿制藥制造商在采用連續(xù)制造技術(shù)過(guò)程中的延遲，專利到期后的仿制藥版本可能會(huì)減少，這將有助于延長(zhǎng)品牌產(chǎn)品的壽命。其中一個(gè)影響將是產(chǎn)品壟斷和延遲患者獲得負(fù)擔(dān)得起的藥物的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。由于這些原因，許多品牌公司已經(jīng)計(jì)劃在其小分子上使用CM技術(shù)平臺(tái)。