01概述

新藥研發(fā)就是一個(gè)從無到有的過程，過程費(fèi)時(shí)、費(fèi)力又耗錢財(cái)。那么新藥研發(fā)大致是一個(gè)怎樣的流程呢?下面我們就簡(jiǎn)單的介紹一下新藥研發(fā)的基本過程。新藥研發(fā)基本分為六大步，即：

①藥物靶點(diǎn)確認(rèn)及新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)；

②臨床前研究；

③IND申請(qǐng)；

④臨床試驗(yàn)；

⑤新藥申請(qǐng)（NDA）；

⑥上市及監(jiān)測(cè)。

圖1 新藥研發(fā)大致流程（原創(chuàng)）

02藥物靶點(diǎn)確認(rèn)及新化物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)

（1）藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)

新藥研發(fā)的首步就是藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)。藥物靶點(diǎn)是指藥物在體內(nèi)作用結(jié)合的位點(diǎn)，主要包括受體、酶、離子通道以及核酸等生物大分子。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了藥物靶點(diǎn)大概有500多個(gè)，其中受體蛋白是占絕大多數(shù)的。

以阿司匹林為例，在以前人們只知道阿司匹林具有消炎、止痛以及抗血栓等作用，日田集團(tuán)直到1971年證明了阿司匹林的作用機(jī)理為抑制前列腺素合成。

理想的藥物是安全的、有效的，并且對(duì)其靶標(biāo)具有特異性，以便將副作用降至低。

（2）新化合物實(shí)體的發(fā)現(xiàn)

新化合物實(shí)體也就叫先導(dǎo)化合物，是指各種途徑和方法得到的具有某種生物活性和藥理活性的化合物。一般有三種方式獲得，一種就是直接提取，在藥物研發(fā)的早期階段，從植物、動(dòng)物或者微生物體內(nèi)直接提取，這是一個(gè)非常重要的一個(gè)方式。例如，紫杉醇早是從太平洋紅豆杉中提取的，而一些疫苗、激素等提取自動(dòng)物體內(nèi)。也有從微生物代謝產(chǎn)物中提取的藥物，例如洛伐他汀是從土霉素的發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來的。

第二類是有機(jī)合成，主要包括化合物的分子設(shè)計(jì)、新化合物合成、化合物體外活性篩選以及疾病動(dòng)物模型篩選。由于不是所有合成出來的化合物都有理想的活性，因此需要對(duì)這些化合物通過生物實(shí)驗(yàn)手段在細(xì)胞水平進(jìn)行篩選，篩選出有活性的先導(dǎo)化合物。進(jìn)而繼續(xù)做特異性的疾病動(dòng)物模型篩選。

第三類是分子改造，目前主要利用分子生物學(xué)、基因工程等技術(shù)將目標(biāo)分子進(jìn)行改造。

（3）活性化合物的篩選

圍繞新的化合物我們會(huì)設(shè)計(jì)并合成大量的新化化物，通過構(gòu)效關(guān)系的研究以及活性化物的篩選，終得到活性更好的化合物。通過構(gòu)效關(guān)系的研究，我們把滿足基本生物活性的優(yōu)化合物作為我們后續(xù)研究的藥物，也即為候選藥物。

03臨床前研究

（1）原料藥研究

首先要進(jìn)行原料藥化學(xué)合成，因?yàn)樾枰峁┳懔康幕衔镞M(jìn)行臨床前研究以及臨床研究，每一步都要進(jìn)行質(zhì)量控制和驗(yàn)證。

由于原料藥的一些理化性質(zhì)會(huì)對(duì)后續(xù)制劑的研究造成一定的影響，例如原料的溶解度、滲透性、pH、pKa、晶型、油水分配系數(shù)以及粒徑等，都可能會(huì)對(duì)制劑的吸收產(chǎn)生一定的影響。藥品制造所以一般根據(jù)劑型特點(diǎn)以及給藥途徑，我們應(yīng)重點(diǎn)研究一些重要的理化性質(zhì)。例如，如果原料藥的粒徑對(duì)藥物的溶解性以及體內(nèi)吸收有影響，而我們又要開發(fā)固體口服制劑，那么我們就應(yīng)該考察原料藥對(duì)制劑相關(guān)性質(zhì)的影響。此部分內(nèi)容一般屬于處方前開發(fā)的內(nèi)容。

同時(shí)，我們也要研究原料藥的一些生物學(xué)特性。例如原料藥的ADME過程、毒副作用以及治療窗等，這對(duì)后續(xù)的制劑開發(fā)都有很大的指導(dǎo)作用。例如，我們開發(fā)固體口服藥物，但是經(jīng)過原料藥的研究后發(fā)現(xiàn)，原料的口服吸收較差，那么我們就可以通過選擇合適的制劑技術(shù)來改善藥物在體內(nèi)的吸收，也可改劑型為注射劑。

（2）輔料研究

輔料可根據(jù)劑型及給藥途徑進(jìn)行選擇，選擇輔料的首要原則就是不可與主要產(chǎn)生不良相互作用，而且在不影響制劑質(zhì)量的前提下，所用的輔料種類應(yīng)能少則少。

對(duì)于輔料的研究，我們前期可以通過調(diào)研了解其相互作用以及大用量的情況。如果沒有相關(guān)數(shù)據(jù)，那么我們可以通過原輔料相容性研究進(jìn)行研究，具體研究方法可參考《Drug-Excipient compatibility studies: First step for dosage form development》、《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》、《ICH 指導(dǎo)原則 Q8(R2)》以及《Chemistry Review of Question-based Review (QbR) Submissions》。

（3）處方研究

處方研究是制劑研究的主要組成部分，根據(jù)對(duì)輔料的研究、劑型特點(diǎn)以及臨床需求，我們應(yīng)對(duì)處方進(jìn)行初步的設(shè)計(jì)，初步擬定幾個(gè)較為合理的處方進(jìn)行后續(xù)研究，進(jìn)而進(jìn)行篩選。此過程中，一定要多設(shè)計(jì)幾種合理的處方，廣西日田集團(tuán)確保經(jīng)過層層選拔后，還有處方可用于后續(xù)研究。

制劑開發(fā)是新藥研發(fā)流程中一個(gè)重要的環(huán)節(jié)，早期的制劑開發(fā)方便臨床給藥即可。隨著項(xiàng)目的推薦，逐漸優(yōu)化制劑的處方以及制備工藝。

（4）工藝研究

工藝研究也是制劑研究的重點(diǎn)，一般與處方研究同步進(jìn)行逐漸的優(yōu)化。工藝研究是產(chǎn)品商業(yè)化的重點(diǎn)，只有穩(wěn)定的工藝，才可以確保產(chǎn)品可以穩(wěn)定、高質(zhì)量的被放大生產(chǎn)。工藝研究一把包含三部分，一般為工藝設(shè)計(jì)、工藝研究以及工藝放大。