在臨床開(kāi)展藥物試驗(yàn)前，會(huì)在細(xì)胞和動(dòng)物身上對(duì)新藥進(jìn)行詳盡的前期研究，經(jīng)評(píng)估達(dá)到一定安全性和療效后方可實(shí)施，我們通常把這個(gè)階段的研究稱(chēng)為“臨床前研究”。事實(shí)上，在臨床前研究也只是第二階段，新藥研究的全過(guò)程要經(jīng)歷過(guò)“候選藥物發(fā)現(xiàn)-臨床前研究-臨床試驗(yàn)-新藥申請(qǐng)”四步曲。在此，就向大家介紹一下藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究。日田集團(tuán)

一、 藥物發(fā)現(xiàn)

（一）藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)與確認(rèn)

大多數(shù)新藥研發(fā)的一步是從確認(rèn)藥物的靶點(diǎn)開(kāi)始。靶點(diǎn)是一個(gè)寬泛的術(shù)語(yǔ)，常見(jiàn)的就是某個(gè)基因或蛋白質(zhì)。很多藥物都是通過(guò)與其作用的靶點(diǎn)結(jié)合來(lái)發(fā)揮生物效應(yīng)的。比如《我不是藥神》中的伊馬替尼，其靶點(diǎn)就是BCR-ABL，一種由于9號(hào)染色體和22號(hào)染色體的易位而產(chǎn)生的異常融合蛋白，導(dǎo)致白血病細(xì)胞的增殖。伊馬替尼正是通過(guò)特異性抑制BCR-ABL，從而起到治療作用。

（二）苗頭化合物的篩選

選定了藥物作用的靶點(diǎn)之后，科學(xué)家便要找到對(duì)該靶點(diǎn)有作用的化合物。苗頭化合物是指對(duì)特定靶標(biāo)或作用環(huán)節(jié)具有初步活性的化合物。這個(gè)過(guò)程就類(lèi)似一場(chǎng)知識(shí)競(jìng)賽活動(dòng)，藥品制造先海選出一批參加“初賽”的化合物，已備進(jìn)一步篩選。

（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

獲得了一定數(shù)量的苗頭化合物之后，科學(xué)家就會(huì)從多個(gè)苗頭化合物中, 挑選出活性好的一個(gè)（或幾個(gè)）作為先導(dǎo)化合物用于繼續(xù)研究。先導(dǎo)化合物是已經(jīng)通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證、具有一定的生理藥理活性、可用作深入研究的化合物。這個(gè)過(guò)程就相當(dāng)于是“復(fù)賽”。

（四）候選藥物的選定

這一階段也叫做先導(dǎo)優(yōu)化，相當(dāng)于是“決賽”，科學(xué)家在先導(dǎo)化合物的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化和構(gòu)效關(guān)系分析，并通過(guò)相應(yīng)的體內(nèi)外的藥理學(xué)和初步毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)模型得到更安全更有效目標(biāo)分子，暨候選藥物分子。候選藥物分子已基本具備一定成藥性，可以準(zhǔn)備開(kāi)展臨床前研究了。

二、 臨床前研究

確定了候選藥物分子之后，開(kāi)始進(jìn)行全面的藥物分子的合成方法、質(zhì)量控制、劑型、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和安全性評(píng)價(jià)等相關(guān)研究。本階段研究的主要目的是得到質(zhì)量合格且可控的，有效且安全的藥物分子，以支持后期人體臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)。

（一）化學(xué)制造和控制

在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中得到的最優(yōu)化合物需要足夠的量才能滿(mǎn)足后續(xù)的研究和臨床試驗(yàn)，工藝部門(mén)會(huì)根據(jù)需要設(shè)計(jì)出藥物合成路線、不斷調(diào)整工藝來(lái)滿(mǎn)足研究需求。同時(shí)，還要對(duì)得到的合成路線按照要求進(jìn)行相應(yīng)的質(zhì)量控制研究，以保證得到“合格”的實(shí)驗(yàn)用藥品。

（二）制劑處方研究 

在可以大量合成質(zhì)量合格的研究用藥物后，就需要開(kāi)始研究最終藥物在臨床上使用的時(shí)候應(yīng)該采用哪種給藥方式和劑型了，如口服給藥的片劑、膠囊劑等，還是注射劑、外用膏劑等。有的藥口服吸收較差，可以考慮通過(guò)制劑研究來(lái)提高它的吸收利用度；有的藥需要持續(xù)平穩(wěn)釋放，就要考慮做成緩釋劑。

（三）藥代動(dòng)力學(xué)研究

生產(chǎn)出的“武器”，還得了解它是怎么樣被轉(zhuǎn)運(yùn)到病灶而發(fā)揮作用的，也就是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程，從而推導(dǎo)出臨床試驗(yàn)中的初步給藥方案，比如治療鼻炎，經(jīng)鼻吸入會(huì)更好？其他給藥方式是否讓藥物分布到鼻部？一日給藥多少次？藥物排泄是不是經(jīng)由肝臟或腎臟，肝腎功能不全的患者使用時(shí)要不要減量？上述問(wèn)題都要看藥代動(dòng)力學(xué)的研究結(jié)果。

（四）藥效學(xué)研究

新藥預(yù)期用于臨床的藥理作用的研究，即對(duì)新藥預(yù)期用于預(yù)防、治療、診斷作用的研究，用來(lái)評(píng)價(jià)新藥的生物活性和確定藥物的作用機(jī)理。其目的主要為了弄清楚這個(gè)“武器”是否有效。此外，廣西日田集團(tuán)還要觀察藥效作用之外對(duì)機(jī)體其他部位是否產(chǎn)生的作用。

（五）藥物安全性評(píng)價(jià)

知道了“武器”怎么合成、怎么用，還需要明確“武器”會(huì)不會(huì)誤傷到自己。因此需要全面評(píng)估藥物可能產(chǎn)生的毒副作用，包括急性/亞急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突變性等。藥物的臨床前安全評(píng)價(jià)十分重要，可以避免有較嚴(yán)重毒副作用藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

作者：金永生，海軍軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院

楊葛亮，上海臨床研究中心臨床研究部、上海長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科