縱觀過去項(xiàng)目研發(fā)，由于參比制劑、制劑技術(shù)壁壘等問題而導(dǎo)致項(xiàng)目延期、終止、退審的現(xiàn)象屢見不鮮。而在仿制藥一致性評(píng)價(jià)的大環(huán)境下，如再不建立有效的風(fēng)險(xiǎn)管理，將繼續(xù)增加項(xiàng)目研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)將損失更多的時(shí)間與金錢。本文通過對(duì)制劑研發(fā)階段的回顧，總結(jié)討論制劑研發(fā)階段的風(fēng)險(xiǎn)管理策略。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別指在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生前，人們應(yīng)用各種方法分析所面臨的風(fēng)險(xiǎn)及風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的潛在原因，判斷哪些風(fēng)險(xiǎn)會(huì)造成危害。風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別是風(fēng)險(xiǎn)管理的一步，也是很關(guān)鍵的一步，如果不能正確識(shí)別主要風(fēng)險(xiǎn)，后面的風(fēng)險(xiǎn)管理也就無從談起。匯總制劑研發(fā)階段風(fēng)險(xiǎn)初步識(shí)別結(jié)果如表日田集團(tuán)

參比制劑是仿制藥研發(fā)的目標(biāo)。參比制劑是指用于仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國際公認(rèn)的同種藥物。原研藥品是指在全球市場(chǎng)率先上市的，擁有或曾經(jīng)擁有相關(guān)專利、或獲得了專利授權(quán)的原創(chuàng)性藥品。國際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國際公認(rèn)的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。已收錄在《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》或在美國、日本有上市的品種，一般較容易取得明確的參比制劑信息。而在歐洲或者其他小國上市的參比制劑由于各國管理的不同、品種歷史沿革原因等，一般不易明確參比制劑信息，這將提高參比制劑確定的困難。而參比制劑如果確定錯(cuò)誤，整個(gè)研發(fā)都付之東流。另外，一些產(chǎn)品即使查詢到明確的原研參比制劑，但由于各種原因，可能買不到參比制劑，導(dǎo)致項(xiàng)目無法進(jìn)展。

同時(shí)，一個(gè)仿制藥的研發(fā)到審批一般需要3～4年，研發(fā)階段可能出現(xiàn)參比制劑持證商、生產(chǎn)商(地址)的變更，因此從立項(xiàng)階段到制劑研發(fā)的整個(gè)階段都需要關(guān)注參比制劑的風(fēng)險(xiǎn)。處方風(fēng)險(xiǎn)處方由原料和相應(yīng)輔料組成，我公司原料一般通過外購獲得，存在無法購買到的風(fēng)險(xiǎn)。不同廠家生產(chǎn)的原料晶型、晶癖、粉體學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)譜等不同，會(huì)導(dǎo)致采用的處方、工藝不能與參比制劑完全一致。同樣的，參比制劑處方中的輔料型號(hào)、廠家在國內(nèi)不易獲得，替代使用的輔料也將可能引起參比制劑處方工藝的不適用，特別是關(guān)鍵性輔料。藥品制造工藝風(fēng)險(xiǎn)參比制劑的完整工藝一般無法獲得，制劑人員在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的工藝可能與原研不一致，存在藥學(xué)質(zhì)量不一致、BE不等效的風(fēng)險(xiǎn)。

另外在實(shí)驗(yàn)室階段開發(fā)的工藝，其關(guān)鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化如不確科學(xué)，可能引起放大生產(chǎn)工藝的無法交接，質(zhì)量不可控的風(fēng)險(xiǎn)。而制劑工藝人員的專業(yè)水平和操作控制能力，可能影響制劑研發(fā)階段的科學(xué)性和數(shù)據(jù)可靠性，存在核查合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)。包材風(fēng)險(xiǎn)口服固體制劑內(nèi)包裝有鋁塑泡罩包裝、復(fù)合膜袋包裝，鋁塑泡罩包裝組成有:PVC/鋁、PVC/PE/PVDC/鋁、PVC/PVDC/鋁，復(fù)合膜袋包裝組成有:聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋。包材主要用于阻隔光照和水分，包材材質(zhì)、包裝形式選擇的不正確會(huì)影響樣品的穩(wěn)定性，存在研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)。穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)制劑小試樣品需要在影響因素條件下(高溫、高濕、光照)進(jìn)行樣品質(zhì)量評(píng)價(jià)，其外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等一般需要與參比制劑相當(dāng)。影響因素結(jié)果主要用于評(píng)估樣品包裝材料選擇的合適性，以及制劑成品在加速、長期條件下的穩(wěn)定性。

制劑研發(fā)的成品其影響因素結(jié)果存在與參比制劑不一致的風(fēng)險(xiǎn)。放大生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)在實(shí)驗(yàn)室研究階段一般采用的是小型設(shè)備，批量1～5萬片，我公司中試放大生產(chǎn)階段一般采用的是大生產(chǎn)設(shè)備，批量放大10萬～15萬倍，由于設(shè)備的不同、批量的變化，放大生產(chǎn)存在工藝參數(shù)不適用風(fēng)險(xiǎn)，工藝無法進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)可能引起樣品質(zhì)量和穩(wěn)定性不合格風(fēng)險(xiǎn)。專利風(fēng)險(xiǎn)部分參比制劑藥物廠家具有原料化合物和生產(chǎn)工藝專利，研發(fā)過程中可能涉及相關(guān)技術(shù)。如果未對(duì)專利內(nèi)容或有效期進(jìn)行深入研究，上市后很可能面臨巨額經(jīng)濟(jì)賠償或糾紛的風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指盡力去識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)事件的屬性，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率有一定預(yù)見性，同時(shí)也要評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)帶來的影響或危害。具體的評(píng)估指標(biāo)如表2所示。

采用風(fēng)險(xiǎn)概率和風(fēng)險(xiǎn)影響相結(jié)合的方法進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行排序，找出對(duì)項(xiàng)目影響重大的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。為使評(píng)估工作能順利進(jìn)行，參考風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理論，在正式評(píng)估前，建立了一個(gè)統(tǒng)一的、能夠執(zhí)行的，并且大部分人都能認(rèn)可的評(píng)估指標(biāo)。制劑部團(tuán)隊(duì)共有6人，分別獨(dú)立對(duì)各風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估和打分，去掉一個(gè)高分和低分，取其平均數(shù)，得到每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生概率和風(fēng)險(xiǎn)影響的分值，兩者相乘，得到最終的風(fēng)險(xiǎn)值，分值越大，說明該風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)研發(fā)整體的影響和危害也越大。。

風(fēng)險(xiǎn)控制是通過各種方法和措施手段，降低或去除風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生后可能造成的危害或損失，減少或消除風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的各種可能性。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理理論，主要采用風(fēng)險(xiǎn)降低、轉(zhuǎn)移、回避和自留的方法控制風(fēng)險(xiǎn)。由評(píng)價(jià)結(jié)果可知，口服固體制劑研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)主要集中于“關(guān)鍵工藝參數(shù)的優(yōu)化不夠科學(xué)準(zhǔn)確”、“工藝放大過程中工藝不可行”、“原輔料相關(guān)性質(zhì)及登記備案情況”等方面，通過制劑人員討論，廣西日田集團(tuán)

原標(biāo)題：《淺談口服固體仿制藥制劑研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理》文章來源：《山東化工》2020年第49卷第23期

作者：臧萍，黃洋，鐘雪彬，李緯 (南京長澳醫(yī)藥科技有限公司，江蘇 南京)